Wat is de oorzaak van het Cornelia de Lange Syndroom?

Wat is de oorzaak van het Cornelia de Lange Syndroom?


De genetische oorzaken van CdLS zijn complex en het onderzoek om alle genetische oorzaken te doorgronden loopt nog. Het DNA-profiel van een kind kan niet veranderd worden na de conceptie.

Het CdLS spectrum is geassocieerd met een verandering (mutatie) in het genetische materiaal. Meestal wordt CdLS veroorzaakt door een verandering in één van zeven genen. Genen zijn individuele genetische instructies in het DNA die ons maken wie we zijn. De zeven met CdLS geassocieerde genen zijn: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, BRD4, HDAC8 en ANKRD11 (R4). Een verandering in één van deze genen beïnvloedt wat bekend staat als het cohesine proteïne complex (13,14,15,16,17,18).

Het cohesine complex heeft veel functies. Eén van deze is het reguleren van het proces waarbij een bevruchte eicel vele malen splitst tijdens de ontwikkeling van een baby. Dit proces vereist dat het DNA (het aanwezige genetische materiaal) zichzelf dupliceert voordat de cel zich splitst. Veranderingen van de genetische code kunnen ontstaan tijdens het kopiëren van het
DNA. Het cohesine complex reguleert ook de expressie, structuur en organisatie van iemands genetische code (19,20,21,22).

Indien een verandering in de genetische code één van de zeven genen geassocieerd met het CdLS spectrum betreft, functioneert het cohesine complex niet goed. Dit kan veranderde menselijke ontwikkeling veroorzaken en men gelooft dat dit de onderliggende oorzaak is van CdLS en syndromen binnen het CdLS spectrum.

De bekende oorzaken van CdLS worden daarom cohesinopathieën genoemd. Veranderingen in de genen geassocieerd met CdLS beïnvloeden namelijk het cohesine complex. Toch resulteren niet alle cohesinopathieën in CdLS.

Het cohesine complex bestaat uit meerdere onderdelen. Men denkt dat er een centrale kern is die bestaat uit een ring die open kan om meerdere kopieën van het DNA bij elkaar te houden tot ze splitsen, en daarnaast betrokken proteïnes die helpen om de centrale kern te reguleren. Genen coderen altijd voor één enkel proteïne; in dit geval codeert ieder gen dat betrokken is bij CdLS codes voor een ander deel van het cohesine proteïne complex.

Mutaties in genen kunnen kleine of grote effecten hebben. Er kan sprake zijn van enkelvoudige kleine mutaties (missense mutaties) die alleen een enkel onderdeel van het gen veranderen; deze produceren meestal proteïnes die mogelijkerwijs wel deels kunnen werken maar niet helemaal, of die net iets anders werken dan normaliter. Grotere of ernstigere mutaties (loss of function mutaties) leiden meestal tot ernstigere effecten, zoals dat er helemaal geen proteïne gemaakt wordt. Deleties binnen een enkel gen, groter dan mutaties, kunnen resulteren in effecten die vergelijkbaar zijn met loss of function mutaties of kunnen ernstigere effecten hebben. Specifieke gen varianten (mutaties of deleties in genen) zijn geïdentificeerd bij zo'n 84% van de individuen met CdLS.

De zeven bekende genen die betrokken zijn bij CdLS verschillen wat betreft de klinische kenmerken waarmee ze zich presenteren (Zie Tabel 2).

Cornelia de Lange Syndroom (CdLS) is een cohesinopathie

Fig. 4 | Cornelia de Lange Syndroom (CdLS) is een cohesinopathie (veranderingen in genen die geassocieerd zijn met CdLS beïnvloeden het cohesine complex). CdLS wordt veroorzaakt door genetische varianten die invloed uitoefenen op de regulatoren van het cohesine complex. De structurele componenten vormen een ring en cohesine subunits (zoals STAG 1) bevestigen zich aan de ring en vormen een deel van het kerncomplex.

Tabel 2: Vergelijking van de belangrijkste klinische bevindingen in individuen met verschillende genetische varianten van Cornelia de Lange Syndroom.

NR =Niet gerapporteerd
++++ = meer dan 90% van de individuen
+++ = 70-89% van de individuen
++ = 50-69% van de individuen
+ = 20-49% van de individuen
- = minder dan 20% van de individuen

De verschillende genen die geassocieerd zijn met Cornelia de Lange Syndroom
 NIPBLSMC1ASMC3BRD4HDAC8RAD21ANKRD11
Groei
Prenatale groeivertraging++++++++++++
Korte gestalde+++++++++++++
Microcefalie(kleiner hoofd)++++++++++++++
Hoofd- en aangezichtskenmerken
Wijde schedelvorm+++++++++++++
Lage frontale haarlijn+++++++++++++++
Gebogen, dikke wenkbrauwen++++++++++++++++++++
Fusie van de wenkbrauwen in de middellijn+++++++++++++++++++++
Lange wimpers++++++++++++++++
Vlakke neusbrug++++++++A*
Naar boven gebogen neuspunt++++++++++++++++
Wijde neuspunt+++++++++++
Lang, glad filtrum (verticale sleuf in het middendeel van de bovenlip)+++++++++++++++
Dunne bovenlip++++++++++++++++++
Naar beneden gebogen mondhoeken+++++++++++++++
Hoog gehemelte+++++++++
Wijd uiteenstaande tanden+++++++B*
Smalle, onderontwikkelde kaak++++++++++
Laagstaande en misvormde oren++++++
Lichaam
Ontbreken van enkele of alle vingers+
Kleine handen++++++++++++++++++++
Duimen die vlakbij de pols aangelegd zijn+++++++++++++
Gebogen en kortere vijfde vinger++++++++++++++
Kleine voeten+++++++++NR+++++++
Abnormaal toegenomen haar groei+++++++++++++++
Hartproblemen++++++
Abnormale vertebrae (botten die de ruggenwervel vormen)++++++
Cognitie en gedrag
Verstandelijke beperking/leerproblemen (elke mate)+++++++++++++++++++++++++
Autisme spectrum stoornis++++++
Zelf-verwondend gedrag++++NR++++
Stereotypische bewegingen (repetitieve, simpele beweging die onderdrukt kan worden)++++NRNR

A* = Meer een prominente neusbrug dan een vlakke neusbrug
B* = Tanden staan niet ver uit elkaar maar zijn groter dan normaal

NIPBL

Het NIPBL gen codeert voor een proteïne dat een deel vormt van het regulatoire centrum van cohesine. Samen met een ander gen (MAU2) helpt het de ring te laden op het gedupliceerde DNA. Veranderingen (mutaties) in NIPBL kunnen aangetroffen worden bij ongeveer 70% van alle individuen met CdLS. Klassiek CdLS wordt meestal veroorzaakt door veranderingen in NIPBL (13,14). De missense mutaties (enkelvoudige kleine mutaties) veroorzaken mildere fenotypes dan loss of function mutaties, zoals hier beschreven . Deleties in NIPBL kunnen aangetroffen worden bij ongeveer 3% van de mensen met CdLS. Daarnaast zijn er een aanmerkelijk aantal mensen met klassiek CdLS waarbij is vastgesteld dat zij mozaïcisme vertonen voor mutaties in NIPBL, wat betekent dat de mutatie niet bij alle geteste cellen aangetroffen wordt (b.v. de mutatie kan niet aangetoond worden in een bloedmonster, maar wordt wel aangetroffen in een speekselmonster, waarbij cellen afgenomen worden van de binnenkant van de wang.

Hoewel individuen met het klassieke CdLS fenotype meestal veranderingen in NIPBL hebben, kunnen ook individuen met veranderingen in de andere CdLS veroorzakende genen aan de criteria van klassiek CdLS voldoen.

SMC1A

SMC1A zorgt voor de productie  en instandhouding van het kernonderdeel van de cohesine complex ring. Veranderingen in SMC1A zijn gevonden in ongeveer 5% van mensen met CdLS (3).

Veel mensen met veranderingen in SMC1A vertonen meestal een atypisch fenotype (3,15,16,24,29) en hebben vollere wenkbrauwen, minder verkorting van de neusbrug en een ronder gezicht vergeleken met individuen met veranderingen in NIPBL.

40% van de individuen met veranderingen in SMC1A vertonen een fenotype dat meer lijkt op het Rett Syndroom (een andere neurologische aandoening geassocieerd met verstandelijke beperkingen) dan op CdLS (3,30,31).

Het SMC1A gen ligt op  het X chromosoom. Alle cellen van vrouwen bevatten twee exemplaren van het X chromosoom, terwijl de cellen van mannen slechts één exemplaar bevatten. Voor wat betreft de meeste genen, is één van de X chromosomen in vrouwen geïnactiveerd (staat uit) zodat dezelfde balans als bij mannen bereikt wordt. Echter, sommige genen worden niet geïnactiveerd en dat geldt ook voor SMC1A (32). Dit betekent dat mannen meestal meer aangedaan zijn dan vrouwen, omdat vrouwen twee kopieën van het gen hebben, waarvan er één meestal geen mutatie heeft ondergaan (3,15). Er is een geval van mozaïcisme gerapporteerd betreffende een variant in dit gen in één persoon (16).

SMC3

SMC3 is verantwoordelijk voor de productie van het andere grote deel van de ring van het kern cohesine complex. In eerste instantie werden veranderingen in SMC3 bij een enkel individu met atypisch CdLS gerapporteerd (16) en veranderingen van dit gen vormen een zeldzame oorzaak(1%) van atypisch CdLS (33).

Er zijn echter ook veranderingen in SMC3 gevonden bij individuen met een verstandelijke beperking, een korte gestalte (lengte) en congenitale aandoeningen (aangeboren afwijkingen) die niet aan de criteria voor atypisch CdLS voldoen (24,33). Veranderingen in SMC3 zijn meestal geassocieerd met missense mutaties (enkelvoudige kleine mutaties; zoals hier toegelicht) (33).

RAD21

Ook RAD21 vormt een deel van het kern cohesine complex (34). Veranderingen in RAD21 zijn gevonden in een klein deel (1-2%) van de oorzaken van CdLS. Van individuen met veranderingen in  RAD21  is gerapporteerd dat zij een atypisch CdLS fenotype vertonen (17,24,35). Zowel loss of function als missense mutaties zijn gerapporteerd, en ook deleties binnen het  RAD21  gen (36). Het is moeilijk om het verband tussen deze specifieke genmutatie en klinische kenmerken te onderzoeken doordat van slechts een kleine aantal individuen gerapporteerd is dat zij een mutatie hebben in het  RAD21  gen.

BRD4

BRD4 codeert voor een proteïne dat geassocieerd is met NIPBL en waarschijnlijk aan dat eiwit hecht nadat de cohesine ring aan het DNA bindt (37). Het aantal gerapporteerde individuen met varianten van BRD4 is klein, maar deleties binnen BRD4 leiden tot een atypisch fenotype voor CdLS.

HDAC8

Veranderingen van het gen HDAC8 zijn in eerste instantie gerapporteerd in individuen met zowel klassiek als atypisch CdLS (18). HDAC8 ligt ook op het X chromosoom, maar het kan geïnactiveerd zijn. Het is belangrijk om op te merken dat veranderingen binnen HDAC8 ook kunnen resulteren in kenmerken die niet lijken op CdLS (39). Op dit moment zijn er varianten binnen HDAC8 gevonden in ongeveer 5% van de individuen met CdLS (24,38,39,40,41,42).

Er bestaat een grote variëteit binnen het fenotype van individuen met een mutatie in HDAC8. Meestal vertonen individuen met een mutatie in HDAC8 een atypisch CdLS fenotype, maar sommigen voldoen wel aan de criteria voor klassiek CdLS. Naast de kenmerken van CdLS, kunnen individuen met een verandering in HDAC8 specifieke kenmerken hebben.
Deze omvatten onder meer: een grote anterieure fontanel (de zachte plek op het hoofd van een zuigeling voordat de schedelbotten tegen elkaar aangroeien op de leeftijd van ongeveer twee jaar), wijd uiteenstaande ogen en/of een blije persoonlijkheid.

Omdat HDAC8 arbitrair geïnactiveerd wordt als er meer dan één X chromosoom is (41), kunnen zowel mannen als vrouwen aangedaan zijn in het geval van een mutatie in dit gen. Sommige vrouwen kunnen volledig gezond zijn, en in die gevallen hebben de meesten onwillekeurige inactivatie van het HDAC8 met de mutatie (41,42).

ANKRD11

Veranderingen binnen het gen ANKRD11 zijn gerapporteerd bij verschillende individuen met een atypisch CdLS fenotype (24,43 ), en anderen zijn beschreven in verschillende klinische observaties. Individuen met veranderingen binnen ANKRD11 vertonen kenmerken die overlappen met de gezichtskenmerken en suggestieve kenmerken van CdLS (zie Kader 1).

Andere genen

Veranderingen in verschillende andere genen geassocieerd met een fenotype binnen het CdLS spectrum zijn ook gevonden. Individuen met veranderingen in deze genen vertonen een klein deel van de klinische kenmerken van CdLS.

  • Veranderingen in het gen EP300 zijn gevonden in individuen met enkele kenmerken die suggestief zijn voor CdLS (44).
  • Veranderingen in het gen AFF4 zijn gevonden in verschillende individuen met het CHOPS syndroom “CHOPS” staat voor cognitieve beperking (b.v. geheugenproblemen, communicatie- en verstandelijke problemen), groffe gezichtskenmerken, hartafwijkingen, obesitas, longafwijkingen, korte gestalte en skelet dysplasie (een afwijking waarbij de botten/gewrichten aangedaan zijn en dat de groei beperkt). CHOPS syndroom heeft kenmerken die overlappen met CdLS (45).
  • Veranderingen in het gen NAA10 zijn gevonden in enkele individuen met overeenkomsten met CdLS wat betreft het gebied rond de ogen (5).
  • Veranderingen in het gen TAF6 zijn gevonden binnen twee families met kinderen die kenmerken vertoonden die overlappen met CdLS (4).

Mozaïcisme

Mozaïcisme houdt in dat er verschillende groepen cellen met verschillende genetische informatie binnen één persoon aanwezig zijn. Dit betekent dat sommige cellen in zo'n persoon de mutatie zullen hebben en andere niet. Mozaïcisme blijkt vaak voor te komen bij CdLS (23). Ongeveer 15-20% van de  individuen met de klassieke kenmerken van CdLS hebben mozaïek-veranderingen in NIPBL; en hoewel het zeldzaam is, kunnen individuen met CdLS ook mozaïek-veranderingen hebben in SMC3, RAD21 of SMC1A. Deze mozaïek-veranderingen kunnen niet getraceerd worden met genetische testen die het DNA van individuen in kaart brengt op basis van hun witte bloedcellen (23,24,46).

Men denkt dat er in sommige omstandigheden variatie kan bestaan in de ernst van de klinische bevindingen bij individuen waarvan is aangetoond dat zij mozaïek-mutaties hebben. Er is echter geen bewijs dat dit ook bij CdLS het geval is. Er wordt gesuggereerd dat er een selectie optreedt tegen het voorkomen van deze genveranderingen in bloedcellen (41,23,46 ), wat zou betekenen dat ze niet geïdentificeerd kunnen worden met bloedtesten. In plaats daarvan kunnen genetische testen het DNA evalueren wat betreft de aanwezigheid van mozaïcisme door te kijken naar fibroblasten (bindweefselcellen), buccale cellen (wangcellen) of blaasepitheelcellen (cellen in urine) te onderzoeken (R5) (23,24).

Herhalingsrisico binnen families

Aan alle families met een familielid met CdLS moet genetische counseling aangeboden worden. Bij genetische counseling krijgen toekomstige ouders advies over de risico's op het krijgen van een kind met een genetische aandoening. De Internationale CdLS Consensus Groep stelt dat het herhalingsrisico op CdLS voor een toekomstig kind afhangt van welk gen betrokken is.

De genen (NIPBL, SMC3, RAD21, BRD4 en ANKRD11) die niet op het X chromosoom liggen zijn autosomale (dominante) genen, wat betekent dat als een mutatie in alle cellen aanwezig is, de klinische effecten zeker plaats zullen vinden. Meestal komt de mutatie voor het eerst voor in de familie als er een kind met CdLS geboren wordt. Er zijn families gerapporteerd met meer dan één kind met CdLS, zonder dat de ouders aangedaan waren (47,48). Dit is te verklaren doordat een klein deel van de eicellen of spermacellen van een ouder de mutatie draagt (dit heet kiembaan-mozaïcisme). Daarom kunnen we nooit stellen dat het herhalingsrisico voor toekomstige kinderen nul is. Er kan ook sprake zijn van een zeer mild aangedane ouder, met een mutatie in één van deze genen, die 50% kans heeft (1 op 2) om de mutatie door te geven bij elke volgende zwangerschap. De gezamenlijke ervaring van de auteurs, gebaseerd op 560 families met een kind met een variant in NIPBL, is dat het herhalingsrisico op basis van kiembaanmozaïcisme 0.89% is (iets minder dan 1 op 100).

Voor de genen (SMC1A en HDAC8) op het X chromosoom (X-linked), komt de mutatie meestal voor het eerst voor binnen een familie. Als de moeder niet is aangedaan maar de mutatie wel draagt, zou het herhalingsrisico 50% zijn (1 op 2) bij elke volgende zwangerschap. Soms is genetische counseling moeilijk, omdat zussen en broers met CdLS klinisch variabel aangedaan kunnen zijn (3,35,41,42). Dit geldt ook voor families met RAD21 mutaties.

In het verleden is berekend dat als er geen moleculaire test gedaan is, het totale overall herhalingsrisico op CdLS 1.5% is (1½ op 100) (49) (R6).

Samenvatting

Aanbevelingen betreffende oorzaken van Cornelia de Lange Syndroom:

R4: Klassiek CdLS wordt meestal veroorzaakt door varianten in NIPBL; echter moeten daarnaast varianten in één van zes andere genen – SMC1A, SMC3, RAD21, BRD4, HDAC8 of ANKRD11 – overwogen worden, daar deze tot een vergelijkbaar fenotype kunnen leiden.


R5: Mozaïcisme moet overwogen worden in het geval van individuen met CdLS bij wie geen variant aangetoond kan worden in de bloedcellen van een gen waarvan bekend is dat het CdLS veroorzaakt. In deze gevallen dienen andere weefsels onderzocht te worden, zoals fibroblasten (huid), buccale (wang) cellen of blaasepitheelcellen uit urine.


R6: Aan alle families met een familielid met CdLS moet genetische counseling aangeboden worden. Aan families moet verteld worden dat het herhalingsrisico op CdLS afhangt van het betrokken gen. In de non-X-linked vormen, is het herhalingsrisico 0.89% op basis van kiembaan-mozaïcisme. Autosomaal dominante overerving van CdLS gebeurt ook, wat betekent dat als er één kopie van de mutatie aanwezig is, het individu klinische effecten zal vertonen. In klinisch gediagnosticeerde individuen met CdLS, is het herhalingsrisico 1.5%.

Over de website-inhoud

Alle informatie die u hier vindt is ter informatie, geen medisch advies! De plaats voor het vinden van specifieke medische adviezen, diagnoses en de behandeling is uw arts. Gebruik van deze site is strikt op eigen risico. Als u vind dat iets onjuist is, verduidelijking behoeft, verbeterd kan worden, laat het ons dan weten.

*#