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¿Qué causa el SCdL?

Las causas genéticas del SCdL son complejas y la investigación para comprender por completo todas ellas sigue avanzando. El genoma de un ser humano no puede modificarse tras su concepción.

El espectro SCdL se ha venido asociando con una mutación (variante patogénica) en el material genético (ADN). Generalmente, el SCdL está causado por un cambio en uno de siete genes. Los genes son instrucciones genéticas individuales incluidas en el ADN que nos hacen ser como somos. Los siete genes asociados con el SCdL son: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8, ANKRD11 y BRD4  (R4). Una alteración en uno de estos genes afecta a lo que se conoce como complejo de cohesinas (13,14,15,16,17,18).

El  complejo de cohesinas tiene muchas funciones. Una de ellas es la regulación del proceso de división del óvulo fecundado a lo largo del desarrollo del embrión. Este proceso requiere que todo el ADN (material genético presente) produzca una segunda copia de sí mismo antes de dividirse. Se pueden producir alteraciones en el código genético mientras se copia el ADN. el complejo de cohesinas también regula la expresión, estructura y organización del código genético de una persona (19,20,21,22).

Si una alteración en el código genético afecta a uno de los siete genes asociados con el espectro SCdL, el complejo de cohesinas no funciona adecuadamente. Esto puede provocar una alteración en el desarrollo humano, y se cree que es la causa básica del SCdL clásico y de los síndromes incluidos en el espectro SCdL.

El SCdL y otros síndromes relacionados se denominan también ‘cohesinopatías’. Esto se debe a que son causados por alteraciones en genes que producen proteínas del complejo de cohesinas. Sin embargo, no todas las cohesinopatías dan lugar al SCdL.

El complejo de cohesinas tiene muchas partes. Se piensa que hay un núcleo central que incluye un anillo que se puede abrir para almacenar conjuntamente las copias del ADN hasta que se dividen, así como proteínas asociadas que ayudan a regular el núcleo central. Los genes siempre codifican proteínas; en este caso, cada gen relacionado con el SCdL codifica una parte diferente del complejo proteínico de cohesinas.

Las mutaciones en los genes pueden tener efectos leves o graves. Pueden existir mutaciones leves y puntuales (afectan a una sola letra del código genético) (denominadas en inglés “missense” o mutaciones con cambio de sentido) que solo modifican una parte del gen y éste produce proteínas que pueden ser capaces de cumplir parte de su función, pero no la totalidad, o de funcionar de manera ligeramente diferente a lo normal. Las mutaciones graves (mutaciones de pérdida de función) suelen producir efectos más importantes, como la falta total de la proteína. Las deleciones de un gen, mayores que las mutaciones, pueden dar lugar a efectos similares o más graves que las mutaciones con pérdida de función. Se han identificado variantes específicas (mutaciones o deleciones) en alrededor del 84% de pacientes con SCdL.

Los siete genes de los que se conoce su implicación en el SCdL difieren en los hallazgos clínicos que presentan (ver Tabla 2).

cornelia de Lange syndrome is a cohesinopathy

Fig. 4 | El SCdL es una cohesinopatía(las alteraciones en los genes asociados con el SCdL pueden afectar al complejo de cohesinas). El SCdL está causado por mutaciones que afectan a los genes que componen o regulan el complejo de cohesinas. Los componentes estructurales (proteínas) forman un anillo y las subunidades de cohesinas (p.e. STAG1) se unen al anillo y forman parte del complejo central.

Table 2:  Comparación de los principales hallazgos clínicos en pacientes con diferentes variantes genéticas del SCdL.

NP = No Publicado
++++ = 90%  de los pacientes
+++ = 70-89%  de los pacientes
++ = 50-69%  de los pacientes
+ = 20-49%  de los pacientes
- = <20%  de los pacientes

Genes asociados al SCdL
 NIPBLSMC1ASMC3BRD4HDAC8RAD21ANKRD11
Growth
Retraso del crecimiento prenatal++++++++++++
Talla baja+++++++++++++
Microcefalia (tamaño reducido de cabeza)++++++++++++++
Hallazgos en cabeza y cara
Fontanela craneal anterior amplia+++++++++++++
Línea frontal del pelo baja+++++++++++++++
Cejas arqueadas y/o pobladas++++++++++++++++++++
Cejas unidas en el centro (sinofridia)+++++++++++++++++++++
Pestañas largas++++++++++++++++
Puente nasal aplanado++++++++A*
Punta de la nariz curvada hacia arriba (narinas antevertidas)++++++++++++++++
Punta de la nariz ancha+++++++++++
Surco nasolabial largo y/o liso (hendidura vertical en el área media del labio superior)+++++++++++++++
Labio superior fino++++++++++++++++++
Comisuras bucales curvadas hacia abajo+++++++++++++++
Paladar muy elevado (ojival)+++++++++
Dientes muy espaciados+++++++B*
Mandíbula pequeña, infradesarrollada++++++++++
Orejas de implantación baja y malformadas++++++
Cuerpo
Ausencia de algunos o todos los dedos (manos y/o pies)+
Manos pequeñas++++++++++++++++++++
Pulgares nacen más cerca de la muñeca+++++++++++++
Quinto dedo de las manos corto y/o curvado++++++++++++++
Pies pequeños+++++++++NP+++++++
Incremento anómalo del vello corporal (hirsutismo)+++++++++++++++
Problemas cardíacos++++++
Vértebras irregulares (huesos que conforman la columna vertebral)++++++
Cognición y comportamiento
Discapacidad intelectual / Dificultades de aprendizaje (cualquier grado)+++++++++++++++++++++++++
Trastorno del espectro autista++++++
Comportamiento autolesivo++++NP++++
Movimientos estereotipados (movimiento repetitivo, simple que puede ser eliminado)++++NPNP

A* = Más que aplanado, el puente nasal es prominente.
B* =  Los dientes no están muy espaciados, pero son más grandes de lo normal.

NIPBL

El gen NIPBL codifica una proteína que es parte del centro regulador del complejo de cohesinas y, junto con otro gen (MAU2), ayuda al anillo a acoplarse a la doble cadena del ADN. Se pueden encontrar mutaciones de NIPBL en aproximadamente el 70% de los pacientes con SCdL. El SCdL clásico suele estar causado por mutaciones en NIPBL (13,14). en aproximadamente el 70% de los pacientes con SCdL. El SCdL clásico suele estar causado por mutaciones en como se describe aquí . Aproximadamente el 3% de pacientes tienen deleciones. Asimismo, hay bastantes pacientes con SCdL clásico que tienen un mosaicismo de la mutación NIPBL, es decir que la mutación no aparece en todas las células analizadas (p.ej. la mutación no puede detectarse en una muestra de sangre, pero sí en las células procedentes de un frotis bucal (23) (ver abajo).

Mientras que los pacientes con el fenotipo clásico de SCdL suelen presentar mutaciones en el gen NIPBL, los pacientes con mutaciones en otros genes causantes del SCdL también pueden cumplir los criterios del SCdL.

SMC1A

El SMC1A es el gen responsable de producir y mantener el componente central del anillo del complejo de cohesinas. Se han encontrado mutaciones en el gen SMC1A en aproximadamente el 5% de los pacientes con SCdL  (3).

Muchos pacientes con alteraciones en SMC1A suelen presentar un fenotipo SCdL no clásico (3,15,16,24,29) y tienen cejas más pobladas, un menor acortamiento del puente nasal y una cara más redondeada que los pacientes con mutaciones en NIPBL.

El 40% de los pacientes con mutaciones en SMC1A presentan un fenotipo que recuerda más  al Síndrome de Rett (otro trastorno del neurodesarrollo que produce discapacidad intelectual) que al CdLS (3,30,31).

El gen SMC1A se encuentra en el cromosoma X. Hay dos copias del cromosoma X en cada una de las células de las mujeres y solo una en cada una de las células de los varones. La mayoría de los genes de uno de los cromosomas X en las mujeres se encuentran inactivos (desconectados) a fin de tener la misma proporción que los varones. Sin embargo, algunos genes del X no se encuentran inactivados, y ese es el caso del SMC1A (32). Esto significa que los varones tienen una afectación más grave que las mujeres, ya que las mujeres tienen dos copias del gen, una de las cuales probablemente no tiene mutación (3,15).  Se conoce al menos un caso de paciente con mosaicismo por una variante de este gen (16).

SMC3

El gen SMC3 es el responsable de producir la otra parte importante del anillo del complejo central de cohesinas. Durante mucho tiempo sólo hubo un paciente, con fenotipo SCdL no clásico, con mutación en este gen  (16). Actualmente, las mutaciones del SMC3 representan el 1% del total de casos de SCdL no clásicos (33).

Sin embargo, se han identificado variantes patogénicas en SMC3 en pacientes con discapacidad intelectual, talla (estatura) baja y malformaciones congénitas que no cumplen los criterios del SCdL no clásico (24,33). Los cambios en el SMC3 suelen incluir mutaciones puntuales (de un nuceótido) tipo “missense” (mutaciones leves y puntuales (afectan a una sola letra del código genético); como se describe aquí) que cambian el sentido de lectura del ADN (33).

RAD21

El gen RAD21 también forma parte del núcleo central del complejo de cohesinas (34).  Al igual que ocurre con el gen SMC3, se han identificado mutaciones en RAD21 en un pequeño porcentaje (1-2%) de pacientes con SCdL. Asimismo, los pacientes con mutaciones en RAD21 tienen un fenotipo no clásico de SCdL (17,24,35). En este gen se han identificado mutaciones tipo “missense”, mutaciones que causan pérdida de función y algunas deleciones (36). Es difícil encontrar una correlación entre los tipos de mutación y las características clínicas de los pacientes, debido principalmente al reducido número de casos afectados por este gen.

BRD4

El gen BRD4 codifica una proteína que se asocia con NIPBL una vez que el anillo de cohesinas se ha acoplado al ADN (37).  El número de pacientes con variantes patogénicas en BRD4 es escaso. Se conoce un paciente con deleción en BRD4 que tiene un fenotipo SCdL atípico.

HDAC8

Inicialmente se identificaron mutaciones en el gen HDAC8 en pacientes con SCdL clásico y no clásico (18). El gen HDAC8 también está en el cromosoma X, pero puede inactivarse. Es importante señalar que las mutaciones en este gen también pueden dar lugar a rasgos clínicos que no corresponden al SCdL (39). Hasta la fecha, se han encontrado mutaciones en HDAC8 en aproximadamente el 5% de pacientes con SCdL (24,38,39,40,41,42).

Hay una amplia variación en el fenotipo de los pacientes con mutación en HDAC8. La mayoría de ellos tiene un fenotipo SCdL no clásico, pero algunos sí cumplen los criterios del SCdL clásico. Además de los rasgos del SCdL, las pacientes con mutaciones en HDAC8 pueden mostrar otros hallazgos característicos. Estos incluyen: Una fontanela anterior muy amplia (la fontanela es el lugar blando en la cabeza de un niño antes de que se unan los huesos del cráneo aproximadamente al año de edad), ojos muy separados entre sí o personalidad alegre.

Dado que el HDAC8 se insactiva aleatoriamente cuando hay más de un cromosoma X (41), tanto varones como mujeres pueden verse afectados cuando se produce una mutación en este gen. Algunas de estas mujeres pueden estar completamente sanas y, en esos casos, la mayoría tienen una inactivación no aleatoria del HDAC8 que tiene la mutación (41,42).

ANKRD11

Se han identificado mutaciones en el gen ANKRD11 en varios pacientes con un fenotipo SCdL no clásico (24,43 ), Los pacientes con mutaciones en ANKRD11 presentan rasgos que se solapan con las características faciales y otros hallazgos sugestivos de SCdL (ver Cuadro 1).

Otros genes

También se han encontrado mutaciones en otros genes en pacientes con un fenotipo del espectro SCdL, pero que presentan sólo algunas de las características clínicas observadas en el SCdL.

  • Se han observado alteraciones en el gen EP300 en pacientes con algunos hallazgos sugerentes de SCdL (44).
  • Se han identificado mutaciones en el gen AFF4 en varias pacientes con síndrome CHOPS. El acrónimo inglés ‘CHOPS’ se refiere al deterioro cognitivo (p.ej. problemas de memoria, comunicación y pensamiento), rasgos faciales toscos, cardiopatía, obesidad, afectación pulmonar, talla baja y displasia esquelética (trastorno que afecta a los huesos/articulaciones y afecta al crecimiento). El síndrome CHOPS incluye hallazgos clínicos que se solapan a los del SCdL  (45).
  • Se han encontrado mutaciones en el gen NAA10 en algunos pacientes que recuerdan al SCdL, pero sólo en la zona alrededor de los ojos. (5).
  • Se han observado variantes patogénicas en el gen TAF6 en 2 familias con hijos que presentaban rasgos que se solapaban a los del SCdL  (4).

Mosaicismo

Mosaicismo significa que hay diferentes grupos de células con diferente composición genética en una misma persona. Esto significa que algunas células de esa persona tendrán la mutación y otras no. El mosaicismo ocurre con frecuencia en el SCdL (23). Aproximadamente el 15-20% de los pacientes con SCdL clásico tienen una mutación en mosaico del gen NIPBL; y, aunque es raro, hay pacientes con SCdL y mosaicismo en los genes SMC3, RAD21 o SMC1A. Estos mosaicismos no se identifican utilizando pruebas genéticas que estudian el ADN de una persona a partir de sus glóbulos blancos sanguíneos (23,24,46).

En algunas circunstancias, si se demuestra que un paciente tiene una mutación en mosaico, se piensa que la gravedad de sus síntomas sería variable. Sin embargo, no hay evidencia de que ésto ocurra en el SCdL. Esto se debe a que podría haber una selección en las células sanguíneas en contra de estos cambios genéticos (41,23,46 ), y por lo tanto no podrían identificarse utilizando un análisis de sangre. En cambio, las pruebas genéticas pueden evaluar la existencia de mosaicismo en el ADN a partir de un análisis de los fibroblastos (células de tejido conectivo), de las células bucales (células de la mejilla) o de las células epiteliales de vejiga (células en la orina) (R5) (23,24).

Riesgo de recurrencia familiar

Se debería ofrecer asesoramiento genético a todas las familias en las que hubiera un miembro con SCdL. El asesoramiento genético es el acto en el que a los futuros padres se les informa sobre los riesgos de tener un descendiente con una enfermedad genética. El Grupo Internacional de Consenso en SCdL advierte que el riesgo de recurrencia del SCdL en futuros embarazos es diferente según qué gen esté implicado.

Los genes (NIPBL, SMC3, RAD21, BRD4 y ANKRD11) que no están en el cromosoma X son genes autosómicos dominantes, lo que significa que si hay una mutación se producirán los efectos clínicos. La mayor parte de las veces, cuando nace un niño con SCdL la mutación será nueva en la familia. Se han dado casos de familias que han tenido más de un hijo con SCdL, siendo los progenitores normales (47,48). Esto es debido a que un pequeño grupo de óvulos o espermatozoides de uno de los progenitores tiene la mutación (lo que se denomina mosaicismo germinal). Por este motivo se debe informar a la familia que el riesgo de incidencia en futuros embarazos nunca es cero. También podría ocurrir que uno de los progenitores esté muy levemente afectado, con una mutación en uno de esos genes, que tendría una probabilidad del 50% (1 de cada 2) de pasar dicha mutación en cada futuro embarazo. La experiencia conjunta de los autores, basada en 560 familias con un hijo con mutación en NIPBL es que el riesgo de recurrencia debido al mosaicismo germinal es del 0,89% (ligeramente inferior a 1 por cada 100).

Para los genes (SMC1A y HDAC8)  localizados en el cromosoma X (ligados al X), la mutación es nueva en la familia. Si la madre no está afectada, pero es portadora de la mutación, el riesgo de recurrencia sería del 50% (1 de cada 2) en cada futuro embarazo. En ocasiones el asesoramiento genético es difícil porque los hermanos afectados podrían serlo en diferente grado (3, 35, 41, 42). Esto también es cierto para familias con mutaciones en el gen RAD21 (3,35,41,42). This is also true for families with RAD21 mutations.

Si no se ha realizado ningún estudio molecular, el riesgo de recurrencia medio global para el SCdL se ha estimado en el pasado en un 1,5% (1½ de cada 100) (49) (R6).

Sección resumen

Recomendaciones sobre las causas del Síndrome Cornelia de Lange:

R4: El SCdL clásico suele producirse por mutaciones en el gen NIPBL; no obstante, también deben considerarse variaciones en alguno de los otros seis genes – SMC1A, SMC3, RAD21, BRD4, HDAC8 o ANKRD11/ – ya que pueden dar lugar a un fenotipo similar.


R5:  El Mosaicismo debe considerarse en pacientes con SCdL en los que no se ha identificado en las células sanguíneas una mutación de un gen causante de SCdL, en cuyo caso deberán estudiarse otros tejidos como la piel (fibroblastos), la mucosa bucal o células epiteliales de vejiga a partir de la orina.


R6: Se debería ofrecer asesoramiento genético a todas las familias en las que hubiera un miembro con SCdL. Se debe informar a las familias que el riesgo de recurrencia del SCdL varía en función del gen implicado. En los genes no ligados al cromosoma X, el riesgo de incidencia es del 0,89% debido al mosaicismo germinal. El SCdL tiene una herencia autosómica dominante, lo que significa que sólo tiene que haber una copia del gen mutado para que el paciente muestre efectos clínicos. En pacientes diagnosticados clínicamente de SCdL, el riesgo de recurrencia es del 1,5%

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Última modificación por Lara Tauritz Bakker el 2020/02/09 20:33
Creado por Gerritjan Koekkoek el 2019/03/27 15:09
Traducido a es por Lara Tauritz Bakker el 2020/01/27 16:47

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