informatie

Wat is het Cornelia de Lange Syndroom?

Het Cornelia de Lange Syndroom (CdLS) is een zeldzame aangeboren ontwikkelingsstoornis. Het syndroom is vernoemd naar de Nederlandse kinderarts Cornelia de Lange, die in 1933 de aandoening als eerste beschreef (1). Naar schatting hebben tussen 1 op de 10 duizend en 1 op de 30 duizend mensen CdLS (2).

CdLS kan invloed hebben op veel verschillende delen van het lichaam en individuen met CdLs kunnen fysieke -, cognitieve - en gedragskenmerken vertonen(1). Cognitieve kenmerken zijn processen in de hersenen zoals geheugen en denken. Gedragskenmerken betreffen bepaalde gedragspatronen die vaker voorkomen bij individuen met CdLS. Deze kenmerken kunnen van persoon tot persoon sterk variëren, van kleine verschillen vergeleken met andere mensen tot zeer opvallende afwijkingen.

De klassieke vorm van CdLS kan vanaf de geboorte eenvoudig herkend worden door een ervaren kinderarts (pediater) of klinisch geneticus (een dokter die families met genetische aandoeningen diagnostiseert en ondersteunt). Dat komt doordat individuen met CdLS vaak typerende gezichtskenmerken, groeipatronen en ledemaatafwijkingen hebben (zie Figuur 1 ). Deze kenmerken vormen het klassieke CdLS fenotype, dat bestaat uit de fysieke, cognitieve en gedragskenmerken geassocieerd met het syndroom.

Het is belangrijk om op te merken dat als een persoon de diagnose CdLS krijgt, dit niet betekent dat deze alle karakteristieken zal vertonen die geassocieerd worden met het syndroom. Er kunnen bijvoorbeeld verschillende gradaties van afwijkingen in het gezicht of van de ledematen. Het is ook heel belangrijk om te onthouden dat iedereen met CdLS een individu is, die ook eigenschappen zal hebben die zij of hij van familie geërfd heeft.

CdLS is een genetische aandoening. Dit betekent dat het veroorzaakt wordt door een verandering in het genetische materiaal; deze verandering wordt een mutatie genoemd. De genetische oorzaken van CdLS zijn complex en het onderzoek om de genetische oorzaken volledig te doorgronden loopt nog. CdLS wordt meestal veroorzaakt door een verandering in één van zeven genen (individuele genetische instructies in het DNA die ons maken wie we zijn). De zeven genen geassocieerd met CdLS heten: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, BRD4, HDAC8 en ANKRD11. Een verandering in één van deze genen beïnvloedt het ‘cohesine complex’. Dit betekent dat het cohesine eiwitcomplex niet functioneert zoals het zou moeten in de cellen van het lichaam, waardoor veranderingen in de menselijke ontwikkeling worden veroorzaakt. Zie de paragraaf ‘Wat veroorzaakt Cornelia de Lange Syndroom’ voor meer informatie.

a
b
c
d
e
f
g
h

Fig. 1 | Gelaatsfenotype bij een individu met Cornelia de Lange Syndroom.
a | Klassiek Cornelia de Lange Syndroom (CdLS) fenotype op basis van een NIPBL variant. b | Atypisch CdLS fenotype bij een individu met een  NIPBL variant. c | Volwassene met een NIPBL variant en klassiek fenotype. d | Atypisch fenotype bij een individu met een SMC1A variant. e | klassiek fenotype bij een individu met een  SMC3 variant. f | Atypisch fenotype bij een individu met een  RAD21 variant. g | Atypisch fenotype bij een individu met een  HDAC8 variant. h | Atypisch fenotype bij een individu met een ANKRD11 variant.

De laatste tien jaar zijn genetische tests ontwikkeld om individuen met ontwikkelingsstoornissen te diagnosticeren. Deze genetische tests worden uitgevoerd door moleculaire genetici en kunnen veranderingen identificeren in elk van de zeven genen geassocieerd met CdLS. Genetische tests hebben aangetoond dat er een overlap bestaat tussen de veroorzakende genen en de kenmerken van individuen met CdLS en andere ontwikkelingsstoornissen.

Zo zijn er bijvoorbeeld veranderingen geïdentificeerd in het SMC1A gen van individuen die kenmerken hebben van het Rett syndroom (een andere neurologische ontwikkelingsstoornis geassocieerd met verstandelijke beperkingen) en een aantal kenmerken die op CdLS lijken. Dit ondanks het feit dat aangetoond is dat afwijkingen van het gen SMC1A CdLS veroorzaken (3). Een ander voorbeeld is dat sommige individuen veranderingen hebben in genen (zoals ANKRD11 en NAA10) die geassocieerd zijn met andere ontwikkelingsstoornissen dan CdLS, terwijl ze kenmerken vertonen die passen bij het CdLS fenotype (4,5).

Vanwege het bovenstaande is het overkoepelende CdLS fenotype gekarakteriseerd als een spectrum, met een scala aan klinische bevindingen en kenmerken (zie Figuur 2). Het CdLS spectrum bestrijkt het klassieke CdLS fenotype, maar ook andere syndromen met vergelijkbare maar niet-klassieke (atypische) CdLS-kenmerken, veroorzaakt door veranderingen in de genen geassocieerd met CdLS.

N.B.: Syndromen die veroorzaakt worden door genen geassocieerd met CdLS, maar zonder voldoende CdLS kenmerken, behoren niet tot het spectrum.

Andere fenotypes die een beperkt aantal kenmerken delen met CdLS Atypisch CdLS fenotype Klassiek CdLS fenotype Variant in een gen betrokken bij ontregelde cohesine functie CdLS spectrum ? Variant in ander gen

Fig. 2 | De fenotypes geclassificeerd als Cornelia de Lange Syndroom (CdLS) kunnen als spectrum gedefinieerd worden.
Elk van de zeven genen waarvan associatie met CdLS is aangetoond beïnvloeden het cohesine complex. Het CdLS spectrum bevat individuen met het klassieke CdLS fenotype waarbij het betrokken gen soms wel en soms niet geïdentificeerd is (indien een CdLS diagnose niet op basis van een genetische test kan worden aangetoond, kan deze wel afgegeven worden door beoordeling van de klinische kenmerken). Het spectrum bevat ook individuen met een atypisch CdLS fenotype met een gen variant die het cohesine complex beïnvloedt. Er zijn ook individuen die een gen variant dragen dat betrokken is bij het functioneren van cohesine die desondanks weinig of geen overeenkomsten tonen met het klassieke CdLS fenotype. Deze individuen vallen niet binnen het CdLS spectrum. Merk op dat, zowel bij klassieke als atypische CdLS, individuen in lichte danwel in zware mate kunnen zijn aangedaan. Het vraagteken in de figuur wijst erop dat er mogelijk genen bestaan die CdLS spectrum veroorzaken die geen cohesine functie hebben; dergelijke genen zijn nu nog onbekend, maar ze kunnen bestaan en moeten niet uitgesloten worden.

Het groeperen van aangedane individuen binnen het CdLS spectrum ondersteunt de kennisuitwisseling en het contact tussen aangedane individuen en hun families. Hierdoor kunnen individuen en families elkaar steunen; daarnaast leidt het tot toegenomen aandacht van onderzoekers. Het is echter ook belangrijk om verschillen te identificeren tussen individuen binnen het CdLS spectrum, om zo de zorg voor ieder individu op maat te maken.

De Internationale CdLS Consensus Groep

Vanwege de grote variabiliteit van het CdLS spectrum, alsmede het beleid en de individuele zorg, heeft een groep van internationale experts de “Internationale CdLS Consensus Groep” gevormd, om een serie aanbevelingen samen te stellen. Experts binnen deze groep zijn lid van de Wetenschappelijke Adviesraad van de Wereldfederatie van CdLS Steungroepen. Deze aanbevelingen worden in de loop van dit document geschetst en uitgelegd en daarnaast staat de volledige lijst aanbevelingen aan het einde van deze tekst.

Wat zijn de Fysieke Kenmerken van het Cornelia de Lange Syndroom?

Het CdLS spectrum fenotype bestaat uit een combinatie van kenmerken en symptomen. Experts van de Internationale CdLS Consensus Groep (zie Tabel 1 voor de stemprocedure) hebben deze geclassificeeerd als kardinale kenmerken (die beschouwd worden als de meest voorkomende in CdLS) en suggestieve kenmerken (die minder specifiek zijn voor CdLS) (Aanbeveling 1 = R1). Bij het beoordelen van eigenschappen, krijgt ieder aanwezige kardinale kenmerk twee punten en suggestieve kenmerken ieder één punt (R2; Zie Box 1).

Tabel 1: Details van het Delphi consensus stemproces (gestructureerd communicatieproces waarmee een panel van deskundigen consensus bereikt heeft betreffende de CdLS aanbevelingen).

BewijsniveauDefinitieAantal stemmen (%)
+++Bewijs of algemene overeenstemming wijzen op volledige instemming met de aanbeveling≥70
++Bewijs of algemene overeenstemming ten gunste van de aanbeveling50–69
+Bewijs of algemene overeenstemming zijn zwak voor deze aanbeveling26–49
Onvoldoende bewijs of algemene overeenstemming voor de aanbeveling<26

37 internationale deskundigen brachten digitaal hun stem uit op de aanbevelingen. Voor alle aanbevelingen gold dat meer dan 90% van de experts volledig instemden met de aanbevelingen. Vertegenwoordigers van patiëntorganisaties namen geen deel aan het stemproces.

Kader 1: Klinische kenmerken van Cornelia de Lange Syndroom

 Kenmerk Kardinale Kenmerken1 Suggestieve kenmerken2
In elkaar over lopende mediale wenkbrauwen in de midline en/of zware wenkbrauwenX
Korte neusX
Concave neusrug (neusrug die naar achteren buigt naar een imaginaire lijn die  de neuswortel verbindt met de neuspunt)X
Neus met naar boven gebogen neuspuntX
Lang, vlak filtrum (verticale sleuf  in het middengedeelte van de bovenlip)X
Dunne bovenlipX
Naar beneden gebogen mondhoekenX
Aanwezigheid van minder dan het normale aantal vingers en/of volledig ontbreken van vingers of tenenX
Congenitale hernia diafragmatica (aangeboren abnormale opening in het diafragma)X
Algehele ontwikkelingsachterstand en/of verstandelijke beperking/leerproblemenX
Prenatale groeirestrictie (achterblijvende groei voor de geboorte)X
Postnatale groeirestrictie (achterblijvende groei na de geboorte)X
Microcefalie (te kleine schedelomvang, kan ontstaan voor de geboorte, maar ook na de geboorte)X
Kleine handen en/of voetenX
Korte vijfde vingerX
Abnormaal sterke beharingX
  1. ^ worden als meest voorkomend beschouwd; 2 punten voor ieder aanwezig kenmerk
  2. ^  minder specifiek voor CdLS; 1 punt voor elk aanwezige kenmerk

Klinische score

  • 11 punten of meer, waarbij ten minste 3 kardinale eigenschappen: klassiek CdLS
  • 9 of 10 punten, waarbij ten minste 2 kardinale kenmerken: atypisch CdLS
  • 4-8 punten, waarbij ten minste 1 kardinaal kenmerk: individu moet genetisch getest worden op CdLS
  • Minder dan 4 punten: onvoldoende indicatie voor genetisch testen op CdLS

Het is belangrijk te onthouden dat een individu met CdLS niet al deze kenmerken hoeft te hebben. Een individu met CdLS kan veel van deze kenmerken vertonen, of slechts enkele.

CdLS Spectrum Klinische Criteria (scoren)

De Internationale CdLS Consensus Groep heeft overeenstemming bereikt over criteria voor het CdLS spectrum gebaseerd op de kardinale en suggestieve kenmerken (zoals beschreven in Tabel 1). Deze criteria zijn gebaseerd op punten.

  • Een score van 11 of meer duidt op klassiek CdLS indien er ten minste kardinale kenmerken aanwezig zijn.
    Bij een score van 11 of meer, bevestigt dit de diagnose CdLS, ongeacht of er een verandering gevonden wordt in één van de 7 met CdLS geassocieerde genen.

  • Een score van 9 of 10 duidt op atypisch CdLS, indien er ten mionste 2 kardinale kenmerken aanwezig zijn.
  • Een score van 4 of meer is voldoende om genetisch testen op CdLS te rechtvaardigen indien er ten minste 1 kardinaal kenmerk aanwezig is.
  • Een score van 4 of minder is onvoldoende om genetisch testen te rechtvaardigen.

Bijgaande figuur toont een aantal van de kardinale kenmerken van CdLS:

Fig. 3: Kardinale gelaatskenmerken van het Cornelia de Lange syndroom. Gelaatskenmerken die het meest kenmerkend zijn voor het Cornelia de Lange syndroom (CdLS) zijn ondermeer het in elkaar over lopen van de mediale wenkbrauwen in de midline en/of zware wenkbrauwen, een korte neus, concave neusbrug en naar boven geboge neuspunt, een lang en/of glad filtrum, een dunne bovenlip en naar beneden gebogen mondhoeken. Niet-gelaatskenmerken (hier niet weergegeven) die als kardinale kenmerken van CdLS worden beschouwd zijn onder meer het ontbreken van één of meer vingers, het totaal ontbreken van vingers en/of tenen en diafragmatische hernia's.

Ernst Scores

Er zijn Ernst Score procedures beschreven om de ernst van CdLS in individuele gevallen te bepalen (2,10,11,12). Het is belangrijk te beseffen dat geen van deze procedures de ernst van CdLS inschat zoals die door families ervaren wordt. Score procedures beoordelen ook niet de ernst van alle orgaansystemen die door CdLS beïnvloed kunnen worden.

De Internationale CdLS Consensus Groep adviseert dat ernst score ramingen terughoudend toegepast moeten worden. De groep erkent de behoefte om een ernst score te ontwikkelen die de ernst  weergeeft zoals ervaren door families (R3).

samenvattend

Fysieke kenmerken aanbevelingen:

R1: Het CdLS spectrum omvat een reeks van fenotypes bestaand uit klassiek(of typisch) CdLS en atypisch CdLS, die gekenmerkt worden door een combinatie van eigenschappen (zie Tabel 1).


R2: De Internationale CdLS Consensus Groep stellen consensus criteria voor gebaseerd op de aanwezigheid van een combinatie van symptomen en kenmerken (zie Tabel 1). De diagnose klassieke CdLS kan vastgesteld worden indien een score van 11 bereikt wordt, ongeacht of een variant in een met CdLS geassocieerd gen wordt aangetoond.


R3: De huidige beschikbare ernst score ramingen dienen terughoudend toegepast te worden, daar zij de ernst zoals ervaren door individuen met CdLS en hun families onvoldoende weergeven.

Zoek andere pagina's die hetzelfde onderwerp delen als deze pagina Introductie
pagina geschiedenis
Laatst gewijzigd door Gerritjan Koekkoek op 2020/04/04 14:35
Gemaakt door Gerritjan Koekkoek op 2019/03/27 15:09
Vertaald in het nl door Lara Tauritz Bakker op 2019/12/27 11:29

Over de website-inhoud

Alle informatie die u hier vindt is ter informatie, geen medisch advies! De plaats voor het vinden van specifieke medische adviezen, diagnoses en de behandeling is uw arts. Gebruik van deze site is strikt op eigen risico. Als u vind dat iets onjuist is, verduidelijking behoeft, verbeterd kan worden, laat het ons dan weten.

Stuur een email: vereniging@cdlsworld.org