Correlatie tussen genotype en fenotype in het Cornelia de Lange syndroom
Ons lichaam is opgebouwd uit miljarden cellen. In iedere cel zitten chromosomen, die de dragers zijn
van al onze ongeveer 20.000 verschillende genen. Genen vormen het instructieboek dat ons lichaam
vertelt hoe het moet groeien en ontwikkelen.
Van elk gen hebben we twee kopieën, omdat we één
set genen van onze moeder en één set genen van onze vader erven. Genen zijn opgebouwd uit genetisch materiaal, het DNA. Ze dienen als de blauwdruk waarmee eiwitten worden gemaakt. Eiwitten zijn de basisbouwstenen van het menselijk lichaam. Via de eiwitten worden specifieke functies uitgevoerd zodat ons lichaam in staat is om bijvoorbeeld de hartslag te regelen en de kleur van onze ogen te bepalen (Figure 1).
Figure 1. Een cel bevat DNA-materiaal, dat is onderverdeeld in genen. Genen maken eiwitten, die de basisbouwblokken vormen die ons lichaam correct laten functioneren.
Soms ontstaan er spontaan veranderingen (mutaties) in genen, die maken dat deze genen niet meer correct werken. En dat dus ook de eiwitten niet meer goed worden aangemaakt. Het gevolg is afhankelijk van de functie van de genen die niet meer goed werken. Het kan verschillende lichaamsfuncties aantasten, zoals groei en ontwikkeling.
Op dit moment zijn er mutaties bekend in vijf verschillende genen die worden geassocieerd met het Cornelia de Lange syndroom. Deze genen zijn NIPBL, SMC1A, SMC3, HDAC8 en RAD21. Een aantal andere genen, waaronder AFF4, TAF1 en TAF6, wordt geassocieerd met aan CdlS gelijke klinische beelden. De associatie tussen mutaties in een bepaald gen (genotype) en de aanwezigheid of ernst van klinische kenmerken (fenotype) wordt een "genotype-fenotype-correlatie" genoemd.
Voor de vijf aan CdlS gerelateerde genen correlaties tussen genotype en fenotype voor elk van de genen waargenomen. Veranderingen in een van deze vijf genen zijn in ongeveer 65 procent van de personen met een klinische diagnose CdLS aangetroffen. Het grootste deel hiervan zijn mutaties in het NIPBL-gen.
NIPBL
Personen met klassieke kenmerken van CdlS, waaronder het karakteristieke uiterlijk en afwijkingen aan ledematen hebben waarschijnlijk een verandering in het NIPBL-gen. Veranderingen ( mutaties) in NIPBL zijn echter gevonden bij personen met zowel klassieke als lichte kenmerken. De mate van ernst is afhankelijk van het specifieke type mutatie binnen het NIPBL-gen. Een 'frameshiftmutatie' is een type mutatie waarbij de genetische code is verschoven. Het door het gen gemaakte eiwit verandert of kan zelfs het maken van eiwit voorkomen. Hierdoor hebben personen met een frameshiftmutatie vaak de meer klassieke en ernstigere vorm van CdlS.
Missense-mutaties vormen een ander type mutatie, waardoor over het algemeen slechts kleine veranderingen aan het eiwit ontstaan. Personen met een missense-mutatie hebben gewoonlijk een mildere vorm van CdlS, omdat de eiwitten waarschijnlijk nog een deel van hun functie hebben behouden.
SMC1A and SMC3
Personen met SMC1A of SMC3-mutaties hebben meestal minder lichamelijke afwijkingen, zoals afwijkingen aan ledematen of aan het hart. Deze personen hebben vaak ook een minder sterke groeibeperking dan personen met een NIPBL-mutatie. Maar over het algemeen hebben zij wel een verstandelijke beperking, die kan variëren van matig tot ernstig.
Uiterlijke kenmerken bij personen met SMC1A of SMC3-mutaties kunnen verschillen van de “klassieke” kenmerken van CdlS, die worden veroorzaakt door NIPBL-mutaties. Zo kunnen de wenkbrauwen iets platter en breder zijn en de neusbrug langer en breder. Vooral personen met de SMC3-mutatie hebben vaak slechts beperkte of geen doorlopende wenkbrauwen, een bredere neus met een ronde punt, en een normaal gevormd filtrum, het gootje tussen de bovenlip en de neus.
RAD21
Personen met RAD21-mutaties hebben meestal geen zware lichamelijke afwijkingen. Ook hebben zij een mildere verstandelijke beperking, vergeleken met personen met 'klassieke' CdlS. Deze personen hebben meestal wel een groeibeperking, kleine afwijkingen aan het skelet en gelaatskenmerken die overeenkomen met CdlS.
[Deardor et al 2012].
HDAC8
Personen met HDAC8-mutaties hebben gelaatskenmerken die overeenkomen met CdlS. Zij hebben vaak een vertraagde sluiting van de voorste fontanel (de zachte opening in de schedel van baby’s), dikkere oogleden, een bredere neus en variaties in het huidpigment. Deze personen hebben vaak een vriendelijk karakter. Bij deze mutaties komen groeivertragingen en microcefalie (kleine hoofdomtrek) minder vaak voor.
Bij vrouwen met een HDAC8 mutatie varieert de ernst van de klinische kenmerken, omdat dit gen op het geslachtsbepalende X-chromosoom voorkomt. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, terwijl mannen één X-chromosoom en één Y-chromosoom hebben. Omdat vrouwen in elke cel twee X-chromosomen hebben, schakelt het lichaam willekeurig één kopie van het X-chromosoom uit, dit wordt X-inactivatie genoemd. De hoeveelheid uitgeschakelde X-chromosomen met HDAC8-mutaties ten opzichte van X-chromosomen zonder mutaties heeft een directe invloed op de mate van ernst van het klinische beeld van de persoon.
Ook SMC1A zit in het X-chromosoom, maar het X-inactivatie-proces heeft geen invloed op dit gen.
NIPBL-mozaïciscme
Een recente studie onder leiding van dr. Raoul Hennekam (door Sylvia Huisman) uit Nederland heeft aangetoond dat mozaïciscme bij NIPBL-mutaties kan worden gevonden in tot 30 procent van de personen met een negatieve uitslag op een bloedtest voor de bekende CdlS-genen. Mozaïciscme betekent dat een persoon een genmutatie heeft in slechts een deel van de cellen, en niet alle cellen in het lichaam. Als een persoon NIPBL- mozaïciscme heeft, is het niet altijd mogelijk om de mutatie vast te stellen met een bloedtest. In plaats daarvan moeten ook cellen worden getest uit andere weefsels zoals het wangslijmvlies, de zogenaamde buccale cellen. Afhankelijk van het aantal cellen met de mutatie en de betrokken weefsels, kan een person met NIPBL- mozaïciscme een mildere vorm van CdlS hebben.
Er is echter aanvullend onderzoek nodig op dit gebied, omdat tot nu toe slechts een paar patiënten met NIPBL- mozaïciscme zijn geïdentificeerd.
Wat betekent het allemaal
Genotype-fenotype-correlaties
Terwijl artsen en onderzoekers deze genotype-fenotype-correlaties (samengevat in figuur 2) hebben gerapporteerd, is het belangrijk om op te merken dat dit algemene waarnemingen zijn, die vaak correct zijn, maar de regels worden soms ook doorbroken. We hebben kinderen gezien met ernstige frameshift-mutaties in NIPBL met een mild klinisch beeld, maar omgedraaid zijn er ook kinderen bekend met een milde missense-mutatie in NIPBL, die een zeer ernstig klinisch beeld hebben.
Figure 2. Met de vijf genen die bekend zijn voor CdlS zijn bepaalde genotype-fenotype-correlaties geconstateerd voor elke van de genen.
Er is nog veel werk te doen om de correlatie tussen genotype en fenotype bij personen met CdlS volledig te begrijpen, maar er komen nu algemene principes op en artsen worden steeds beter in het gebruik van deze informatie om gezinnen te helpen met een leidraad en prognostische informatie.
CdLS Outreach, USA, published on 5 nov. 2015
